Priligy non era stato precedentemente considerato dal Comitato Australiano di Valutazione dei Farmaci (ADEC) e attualmente non esistono trattamenti approvati dalla TGA per l’eiaculazione precoce.

La richiesta di approvazione di Priligy nelle dosi da 30 mg e 60 mg per l’indicazione sopra menzionata è stata accettata in Nuova Zelanda, Svezia, Austria, Germania, Finlandia, Spagna, Portogallo e Italia. Il farmaco ha ottenuto l’approvazione anche in Corea, Malesia, Filippine, Argentina, Uruguay e Messico. Attualmente, la domanda per l’approvazione di Priligy è in fase di valutazione in oltre 23 paesi.

L’indicazione approvata in Svezia (Stato Membro di Riferimento nell’Unione Europea, febbraio 2009) è la seguente:

Priligy è indicato per il trattamento dell’eiaculazione precoce (EP) negli uomini di età compresa tra i 18 e i 64 anni. Per l’inclusione negli studi clinici sulla EP, i pazienti dovevano soddisfare i seguenti criteri:

• Tempo di latenza eiaculatoria intravaginale (IELT) inferiore a due minuti;
• Eiaculazione persistente o ricorrente con minima stimolazione sessuale, prima, durante o poco dopo la penetrazione, e prima che il paziente lo desideri;
• Notevole disagio personale o difficoltà relazionale a causa della EP;
• Scarso controllo sull’eiaculazione.

Negli Stati Uniti, la richiesta di approvazione di Priligy è stata esaminata dalla FDA nell’ambito del New Drug Application (NDA), ma nell’ottobre 2005 ha ricevuto una "Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) Action Letter" che ne indicava la non approvabilità per il trattamento della EP. Dopo questa decisione, il produttore ha condotto due studi di Fase I, uno studio osservazionale e tre studi di Fase III.

Il meccanismo d’azione di Priligy è legato all’inibizione del riassorbimento neuronale della serotonina, aumentando così l’efficacia di questo neurotrasmettitore nei recettori pre- e post-sinaptici.

Il principio attivo si presenta come una polvere cristallina bianca o leggermente gialla. Presenta polimorfismo, ma la forma desiderata viene garantita dalle condizioni di ricristallizzazione finale. Esiste anche una forma idrata, che tuttavia non si sviluppa durante la produzione. La solubilità del farmaco varia in base al pH: è solubile in ambiente acido, ma praticamente insolubile a pH neutro. Per questo motivo, il farmaco viene sottoposto a un processo di macinazione e il controllo della distribuzione delle dimensioni delle particelle è fondamentale.

Le specifiche del Priligy (cloridrato) includono limiti accettabili per il dosaggio e per le sostanze correlate. Data la sua scarsa solubilità a determinati pH fisiologici, la distribuzione delle dimensioni delle particelle è attentamente regolata. L’enantiomero R non è stato rilevato a livelli superiori allo 0,03%, motivo per cui non è stato ritenuto necessario un limite formale. Inoltre, i livelli di solventi residui risultano conformi agli standard dell’International Conference on Harmonisation (ICH).

I dati di stabilità sono stati raccolti in condizioni di stress, accelerazione e conservazione a lungo termine per determinare il profilo di stabilità del farmaco. La durata di conservazione proposta per le compresse da 30 mg e 60 mg di Priligy, confezionate in blister PVC-PE-PVDC/Al, è di 3 anni se conservate a temperature inferiori ai 25°C.

L’azienda ha presentato cinque studi sulla biodisponibilità, tutti condotti utilizzando la stessa metodologia analitica per quantificare la presenza del farmaco nel plasma dei soggetti coinvolti. Questa metodologia è stata convalidata per rilevare concentrazioni pari o superiori a 1,0 ng/mL.

Durante gli studi, è stato segnalato che alcuni partecipanti hanno avuto episodi di vomito dopo l’assunzione del farmaco. In particolare, negli studi esaminati completamente, 8 soggetti su 90 hanno riportato episodi di vomito, con una frequenza pari a circa il 9%.

Studio C-2002-051: ha analizzato la biodisponibilità assoluta di una capsula da 60 mg di Priligy marcata con 14C rispetto a una dose da 30 mg somministrata per via endovenosa. Poiché la formulazione testata non era la stessa proposta per il commercio, i risultati sono stati solo riassunti. È stato stimato che la biodisponibilità assoluta della capsula fosse del 42% (intervallo di confidenza del 90% per l’AUC = 28-53%).

Studio C-2002-037: ha valutato l’effetto del cibo sulla biodisponibilità del Priligy in compresse da 60 mg, utilizzato negli studi clinici di Fase III. I risultati hanno mostrato che l’assorbimento complessivo non era influenzato dal cibo (IC 90% per l’AUC = 1,05-1,19), mentre i livelli di picco plasmatico risultavano leggermente inferiori (IC 90% per Cmax = 0,78-1,01) e il tempo necessario per raggiungere il picco plasmatico (Tmax) aumentava di circa mezz’ora, passando da 1,3 a 1,8 ore.

Studio F2X-LC-HIAE: ha indagato l’effetto del cibo sulla biodisponibilità di Priligy in capsule da 2 x 20 mg, utilizzate nei primi studi clinici. Tuttavia, poiché un altro studio più rilevante (C-2002-037) aveva già analizzato questo aspetto con la formulazione in compresse, i risultati di questo studio non sono stati approfonditi. Per completezza, i dati ottenuti erano simili a quelli dello studio C-2002-037 (IC 90% per l’AUC = 0,95-1,18; IC 90% per Cmax = 0,71-0,97; Tmax aumentato da 1,3 a 1,9 ore).

Studio C-2002-020: Questo studio ha esaminato la biodisponibilità relativa di due compresse da 30 mg rispetto a una compressa da 60 mg, entrambe utilizzate negli studi clinici di Fase III. Inoltre, ha valutato la biodisponibilità relativa di due capsule da 30 mg, come impiegate nei primi studi clinici. Lo studio è stato valutato nella sua interezza.

Studio C-2004-009: Questo studio ha investigato se la distribuzione delle dimensioni delle particelle del principio attivo influisse sulla biodisponibilità del Priligy da 60 mg utilizzato negli studi clinici di Fase III. I risultati hanno dimostrato che un lotto di compresse prodotte con Priligy cloridrato avente una dimensione media delle particelle di 131 μm era bioequivalente a un lotto con particelle di 28 μm. Questi dati sono stati utilizzati per stabilire limiti appropriati per la distribuzione delle dimensioni delle particelle di Priligy cloridrato, incluso un limite per la dimensione mediana delle particelle.

Studi chiave sulla tossicità a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva del Priligy sono stati condotti secondo le normative di Buona Pratica di Laboratorio (GLP). Gli studi sulla sicurezza non eseguiti in regime GLP sono stati effettuati in laboratori riconosciuti e adeguatamente documentati.

Priligy è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) destinato al trattamento dell'eiaculazione precoce. La sua utilità per questa indicazione si basa sul fatto che il ritardo nell'eiaculazione è un effetto collaterale ben noto della classe SSRI nel trattamento della depressione (Seagraves, 1998). Si ritiene che Priligy ritardi l'eiaculazione potenziando l'azione della serotonina, aumentando la sua concentrazione nella sinapsi e nello spazio extracellulare attorno ai corpi cellulari neuronali attraverso l’inibizione del trasportatore della serotonina.

A differenza di altri SSRI già in commercio, Priligy ha un'emivita plasmatica breve e viene utilizzato "al bisogno" piuttosto che in maniera cronica, assumendolo per via orale circa 1-3 ore prima dell'attività sessuale.

L'attività di Priligy sul trasportatore della serotonina è stata dimostrata in vitro con test di legame e funzionali, e in vivo con esperimenti su piastrine ottenute da volontari maschi trattati per via orale. La concentrazione mediana inibitoria (IC50) per l'inibizione del trasporto della serotonina nelle cellule HEK-293 transgeniche è stata di 1,12 nM, un valore comparabile alla concentrazione stimata di Priligy nel sistema nervoso centrale dopo una dose standard di 30 mg (circa 2,8 nM). Studi sugli animali hanno confermato un’affinità simile del farmaco per il trasportatore della serotonina. [https://droneitalia.online]

Negli studi preclinici, la somministrazione orale di Priligy nei ratti ha mostrato un’attività modesta nel ritardare l'eiaculazione. Il tempo di latenza all'eiaculazione nei gruppi trattati è aumentato di circa il 66% rispetto ai controlli, ma i risultati non hanno sempre raggiunto significatività statistica e non sono stati sempre dose-dipendenti. Tuttavia, un effetto più marcato è stato osservato nei soggetti con un tempo di latenza più breve.

Esperimenti sui riflessi dei motoneuroni pudendali nei ratti hanno suggerito che Priligy agisce a livello sopraspinale, aumentando la latenza dei riflessi eiaculatori in risposta alla stimolazione elettrica dei nervi penieni. Questo effetto è mediato dall'attivazione dei nuclei lateralis paragigantocellularis, strutture cerebrali contenenti neuroni serotoninergici (Andrezik et al., 1981).

L’efficacia limitata di Priligy nell’indurre un ritardo nell'eiaculazione negli studi non clinici è in linea con i dati pubblicati per altri SSRI. Tuttavia, Priligy ha dimostrato un'elevata selettività per il trasportatore della serotonina rispetto agli altri trasportatori di monoamine. In test di legame ai recettori, la sua potenza nel bloccare i trasportatori di noradrenalina e dopamina è risultata rispettivamente di oltre 780 e 5000 volte inferiore rispetto al trasportatore della serotonina.

Screening su più di 100 bersagli molecolari (recettori, canali ionici ed enzimi) non hanno rivelato attività secondarie clinicamente rilevanti. L’attività secondaria più significativa è stata osservata sul recettore 5-HT2B della serotonina, con un'affinità (Ki) di 126 nM, valore più di 40 volte superiore alla concentrazione plasmatica massima prevista nei pazienti trattati con la dose raccomandata di 30 mg/giorno (circa 3,0 nM).

L'inibizione dell'attività contrattile di tessuti isolati (vaso deferente e utero di ratto, aorta toracica di coniglio e ileo e atrio di porcellino d'India) è stata osservata solo con alte concentrazioni di Priligy. A una concentrazione di 1 μM (circa 300 volte superiore alla Cmax clinica per il farmaco non legato alla dose massima raccomandata per l'uomo), tali effetti erano assenti o minimi.

Studi specializzati sulla sicurezza hanno esaminato i potenziali effetti di Priligy sul sistema nervoso centrale (SNC), cardiovascolare, respiratorio e renale. Gli effetti osservati sul SNC comprendevano cambiamenti comportamentali (iperreattività, aggressività e aumento della vocalizzazione), riduzione dell'attività convulsiva indotta da elettroshock, aumento del tempo di sonno indotto da hexobarbital e analgesia nei topi, nonché soppressione dell'appetito nei ratti. Questi effetti sono stati osservati anche con altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e sono considerati di natura farmacologica, ad eccezione del prolungamento del sonno indotto da hexobarbital, che potrebbe derivare da un'interazione farmacocinetica (sebbene non siano stati forniti dati per confermarlo).

Negli studi sulla sicurezza cardiovascolare, un aumento della pressione arteriosa media è stato osservato in tutte le specie esaminate (ratti, porcellini d'India e cani). Nei ratti trattati con Priligy (sotto forma di tartrato) a una dose orale di 27 mg/kg, l'aumento era lieve (11%) e transitorio (recupero evidente entro 15 minuti). Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche del farmaco in questi animali erano probabilmente inferiori ai livelli di picco previsti nei pazienti (i dati farmacocinetici non sono stati raccolti nello studio, ma l'esposizione relativa basata sulla Cmax è stimata a 0,34, utilizzando un valore animale di 120 ng/mL per il calcolo). Nei porcellini d'India, aumenti sostanziali della pressione arteriosa (36-50%) sono stati osservati con dosi cumulative endovenose ≥4,38 mg/kg; a questa dose, la concentrazione plasmatica di Priligy è stimata essere simile alla Cmax clinica (basandosi su un'estrapolazione lineare dei dati farmacocinetici animali). Nei cani, l'aumento della pressione arteriosa era inferiore (≤29% a 2 mg/kg IV) e non correlato alla dose (esposizione relativa sconosciuta).

Nei vari studi si sono osservati cambiamenti significativi nella frequenza cardiaca, con variazioni in entrambe le direzioni. Nei porcellini d'India, la frequenza cardiaca si riduceva del 13-24% con dosi IV di 4,87-39,38 mg/kg (dipendente dalla dose; esposizione relativa stimata ≥2,0) e nei cani del 25% a 0,4 mg/kg IV (esposizione relativa sconosciuta). Tuttavia, una dose più alta nei cani (10 mg/kg IV) ha provocato un aumento del 25% della frequenza cardiaca. Nei ratti trattati con 27 mg/kg per via orale (esposizione relativa stimata 0,34) e nei cani trattati con 2 mg/kg IV o 150 mg/kg per via orale (esposizione relativa stimata 0,85), la frequenza cardiaca non è stata influenzata.

Un aumento della resistenza vascolare periferica è stato osservato nei cani trattati con Priligy per via endovenosa, sebbene il cambiamento non fosse correlato alla dose. Un effetto marcato sulla resistenza vascolare polmonare e sulla pressione arteriosa polmonare è stato evidente in questi animali; a 2 mg/kg IV, questi parametri risultavano raddoppiati. Tuttavia, si ritiene che l'anestesia abbia contribuito alla broncocostrizione osservata, poiché l'effetto non è stato replicato nei cani coscienti.

Priligy ha ridotto la durata del potenziale d'azione nelle fibre di Purkinje di coniglio in condizioni normali e bradicardiche a concentrazioni ≥1 μM. A 10 μM, sono stati osservati anche riduzioni dell'ampiezza del potenziale d'azione e della velocità massima di depolarizzazione, e questa concentrazione ha indotto fibrillazione ventricolare nel cuore isolato di coniglio. L'attività di blocco del canale hERG K+ è stata confermata per il farmaco (IC50 di 3,26 μM). Queste concentrazioni sono di gran lunga superiori alla concentrazione massima libera prevista nei pazienti alla dose clinica raccomandata (l'IC50 per l'inibizione del canale hERG K+ è oltre 850 volte maggiore). Disturbi gravi nella conduzione cardiaca e nella funzione contrattile sono stati osservati in vivo nei porcellini d'India trattati con 39,38 mg/kg IV, con blocco di branca, blocco atrioventricolare (AV) e assenza di contrazione cardiaca. La concentrazione plasmatica di Priligy in questi animali a questa dose è circa 15 volte la Cmax clinica. Tali effetti erano assenti nei porcellini d'India a 9,87 mg/kg IV (esposizione relativa 3,3) e non sono stati osservati nello studio di sicurezza cardiovascolare sui cani.

Respirazioni più rapide e superficiali sono state osservate nei cani anestetizzati trattati con ≥2 mg/kg IV, insieme alla broncocostrizione sopra descritta. Gli effetti sulla funzione respiratoria non sono stati esaminati nei cani coscienti o in altre specie. La funzione renale non è stata alterata nei ratti trattati fino a 100 mg/kg per via orale.

Come negli esseri umani a dosi terapeutiche, l'assorbimento orale di Priligy è stato generalmente rapido nei topi, ratti e cani, con concentrazioni plasmatiche di picco tipicamente raggiunte entro 1,5 ore. Nei macachi cynomolgus, invece, l'assorbimento è stato più lento (Tmax di 3-8 ore). La biodisponibilità orale nei ratti era inferiore rispetto agli esseri umani (10,5% contro il 42%). Dopo somministrazione orale, l'AUC plasmatica era proporzionale alla dose in tutte le specie animali esaminate e negli esseri umani nell'intervallo terapeutico. Il legame alle proteine plasmatiche era molto elevato (99,7% negli esseri umani e 99,6-99,8% negli animali da laboratorio). La distribuzione del volume era moderata negli esseri umani e più ampia nei ratti e nei macachi cynomolgus, con un'ampia distribuzione tissutale del farmaco.

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